Рак и эволюция: в чём причина неуспеха химиотерапии

Рак эволюционирует. Химиотерапия и другие методы лечения неуспешны не потому, что они неэффективны, а потому, что у раковых клеток есть несчастливая для пациента способность эволюционировать и адаптироваться к любой применяемой терапии. Опухоли эволюционируют во многом с помощью тех же механизмов, которые управляют эволюцией видов. Опухоли похожи на миниэкосистему, и составляющие их клетки подчиняются естественному отбору Дарвина, в ходе которого более приспособленные клетки вытесняют менее приспособленные через репликацию ДНК.

Это происходит потому что не все клетки, формирующие опухоль, похожи друг на друга. Они существуют в различном микроокружении, в условиях разной доступности кислорода и питательных веществ, разной экспозиции токсинам, например, химиопрепаратам. Короче говоря, они находятся под разными воздействиями в зависимости от расположения и соответственно этому адаптируются к условиям по-разному.

Можно провести аналогию с неэффективностью антибиотикотерапии. Антибиотик  борется с инфекцией, но может уничтожить и полезную кишечную микрофлору, противостоящую патогенной. Если удалить полезные микроорганизмы, то оставшиеся резистентные патогенные  (напр., Cl. difficile) будут бесконтрольно размножаться, таким образом, нарушается баланс микробиоты и возникает дисбактериоз.

Похожий процесс может происходить и при лечении рака. В отсутствии цитостатиков химиочувствительные клетки имеют адаптационные преимущества, т.к. они не расходуют клеточные ресурсы на развитие резистентности и могут тратить их на пролиферацию. Однако, при введении цитостатика химиочувствительные клетки опухоли теряют это преимущество; они погибают, соответственно, опухоль может уменьшиться до того объема, когда останутся только резистентные клетки. При этом последние, не так быстро размножающиеся, как химиочувствительные, в условиях отсутствия конкуренции получают селективное преимущество и могут размножаться, пока не будет применено новое лекарство, к которому они не успели развить устойчивость.

Предвидение и предсказание механизмов резистентности опухоли можно использовать во благо. Предполагается, чтобы одновременное или последовательное использование комбинации лекарств с весьма различными механизмами действия повысило «цену резистентности» до состояния, когда резистентные клетки будут тратить слишком много ресурсов на развитие и поддержание механизмов множественной лекарственной устойчивости, оставляя  минимальное количество для пролиферации [1].

Другая концепция, заимствованная из экологии и примененная Гэтенби к лечению рака, это «эволюционный двойной капкан» [2]. В природе виды животных невольно эволюционируют и приспосабливаются, чтобы не стать жертвой хищников. Однако, другие хищники могут использовать ту же стратегию, которую использовали жертвы, чтобы избежать прежних хищников. По этой логике и мы можем применить сначала один химиопрепарат, заранее зная, что опухоль к нему приспособится, а затем — другой препарат, который «воспользуется» механизмами адаптации опухоли к первому. Еще один аспект, требующий осмысления, состоит в том, что опухоль адаптируется только к условиям, присутствующим в данный момент. Она может терять резистентность после отмены лекарства и, в итоге, не способна предвидеть и планировать наши будущие противораковые стратегии. Это как игра в шахматы, кроме того, что «раковый» участник не в состоянии предвидеть наши следующие шаги [3].

В заключение, мы считаем необходимым получение наиболее полного знания о способности опухоли адаптироваться к каждому из применяемых лекарственных препаратов.
Необходимо разработать стратегии применения разнообразных препаратов в различных комбинациях и последовательностях, способных захватить опухоль в «двойной капкан эволюции».

Важно навязать опухоли высокую «цену резистентности» путем применения радикальных адаптационных стратегий, которые позволили бы истощить объем ее ресурсов. Для этого надо расширить арсенал различных терапевтических подходов с максимально разнообразными механизмами действия.

Эта статья переводная. Первоисточник на сайте ASTROCYTOMAOPTIONS.COM (ссылка).

ССЫЛКИ
  1. Evolutionary dynamics in cancer therapy. Cunningham et al. 2011.
    Первоисточник
  2. Lessons from applied ecology: cancer control using an evolutionary double bind. Gatenby et al. 2009.
    Первоисточник
  3. Evolutionary dynamics of carcinogenesis and why targeted therapy does not work. Gillies et al. 2012.
    Первоисточник (PDF)
Реклама