Конференция ASCO 2015

Здесь приводятся избранные тезисы, представленные в 2015 г. на заседании АSCО, опубликованные 13 мая 2015 года, предваряя конференцию, состоявшуюся 29 мая -2 июня 2015 года в Чикаго.

3-я фаза Испытаний

Противоопухолевые поля (TTF): Новый подход к лечению в дополнение к стандартной химиолечевой терапии впервые диагностированной глиобластомы – первое сообщение по полному набору данных для EF14 рандомизированной III фазы испытаний.

Это первые опубликованные данные по 700 больным, включенным в III фазу испытаний EF14 впервые диагностированной глиобластомы. В ноябре 2014 г. такой подход был назван Оптьюн. Результаты аналогичны тем, которые наблюдались при предварительном анализе, представленном в Майями на конференции SNO в 2014 г. Бессобытийная выживаемость составляла 7,1 мес.от рандомизации (после химиолучевой терапии) в группе, получавшей TMZ+TTF, и 4,2 мес. в группе, получавшей один TMZ, различия статистически достоверны (р=0,001). Медиана общей продолжительности жизни составляла 19,4 мес.в группе с TMZ+TTF против 16,6 мес.для одного TMZ, также достоверно (р=0,02). Двухлетняя выживаемость от рандомизации составляла 43% и 29% соответственно.

 

Abstract

Лучевая терапия в связи с TMZ: анализ подгрупп молекулярных маркеров рандомизированной III фазы исследования EORTC/NCICCTG/TROG/MRCCTU (EORTC 22033-26033) у больных с высоким риском глиомы низкой степени злокачественности

«Анализ подгрупп говорит о том, что бессобытийная продолжительность жизни была дольше у больных с IDH-мутантным опухолями без коделеции после лучевой терапии первой линии по сравнению с лечением TMZ. При опухолях с коделецией 1p/19q не отмечено различий, несмотря на немногочисленные события. Однако чтобы прийти к более четким выводам, необходимо дальнейшее наблюдение выживаемости.

 

Abstract

2-я фаза испытаний

Продолжительность низкой дозы TMZ при глиобластоме с наличием и отсутствием VT-122

VT-122 относится к комбинации одобренных FDA непротивоопухолевых средств пропранолола и этодолака. Проведено исследование по добавлению этих препаратов к метрономной низкодозной терапии TMZ в лечение рецидивной глиобластомы. Группа из 41 больного получала по 20 мг TMZ 2 раза в день. 21 из этих больных получала также пропранолол и этодолак (VT-122). В группе с TMZ+VT-122 уровень ответа составлял 57% против 35% в контрольной группе. 1-летняя выживаемость в группе с TMZ+VT-122 составила 67% против 30% в контроле. Медиана общей выживаемости (считая от начала исследования) была 17,6 мес.в группе TMZ+VT-122 против 9,2 мес. при применении одного TMZ. Результаты представляются крайне положительными, хотя в тезисе не содержится данных о стратификации больных или о том, были ли обе группы сбалансированы по таким прогностически значимым харатеристикам, как возраст, степень резекции, индекс Карновского, MGMT-статус. Тем не менее, результаты интригующие, и есть надежда, что они будут вскоре полностью опубликованы.

 

Abstract

2-я фаза исследования эффективности, безопасности и внутриопухолевой фармакокинетики перорального селинексора (КРТ-330) у больных с рецидивной глиобластомой. У всех 12 больных в подгруппе В (получавших только селинексор до прогрессирования) оценивали ответ. Наблюдалось 2 частичных ответа (17%), 4 случая стабилизации (33%) и 6 случаев прогрессирования (50%). Основными токсическими реакциями были слабость и анорексия.

 

Abstract

 

Рандомизированная фаза 2 испытаний стандартной дозы бевацизумаба против низкой дозы бевацизумаба плюс ломустин (CCNU) у взрослых с рецидивной глиобластомой.

«У больных с первым рецидивом (n=24 и 23 соответственно) была отмечена тенденция к статистически значимо более длительной 6-мес. средней бессобытийной выживаемости в группе с введением BEV+CCNU по сравнению с группой, получавшей один BEV (3,22, р=0,08). Медиана общей выживаемости у больных с первым рецидивом при введении BEV+CCNU была выше, чем при введении только BEV (8,79 мес., р=0.77), но не достигла статистически достоверной разницы. Исследование не планировалось так, чтобы тестировать только  первый рецидив, но в этой подгруппе отмечена сильная направленность в пользу комбинации, что поддерживает находки недавно опубликованного испытания BELOB. Похоже, что статистически достоверное различие в средней бессобытийной выживаемости между сравниваемыми группами будет наблюдаться
при более крупной выборке».

 

Abstract

 

Продолжать или прекращать введение бевацизумаба при прогрессировании заболевания: Результаты исследования CABARET, II фазы проспективного рандомизированного испытания при рецидивной глиобластоме. «Продолжение введения BEV  после прогрессирования рецидивной глиобластомы не улучшает общую и бессобытийную выживаемость в этом проспективном исследовании».

 

Abstract

 

Имеет ли значение степень резекции при рецидивной глиобластоме? Уроки исследования DIRECTOR.

DIRECTOR – это рандомизированное испытание 2-й фазы, тестирующее две различных схемы TMZ с многократным введением (7 дней вводить и 7 дней перерыв против 21 день вводить и 7 дней перерыв) при рецидивной глиобластоме. «Полная резекция контрастируемой гадолинием опухоли (N = 39) по сравнению с частичной резекцией (N = 20) ассоциировалась с повышением общей продолжительности жизни (11,5 мес. против 6,7 мес, р=0,006)….Заключение: хирургическое лечение первого рецидива глиобластомы может улучшить исход, если возможна полная резекция опухоли, контрастируемой гадолинием».
Abstract

 

Лечение больнх с  впервые диагностированной глиобластомой аутологичной вакциной из белков теплового шока: экспрессия PDL1 и ответ на терапию.

Медиана общей  выживаемости больных с высокой экспрессией PDL1 (выше средней, 54,5% моноцитов)  составляла 18 мес. по сравнению с 44,7 мес. при низкой экспрессии PDL1 (относительный риск летального исхода 3,35; р=0,003). Многовариантная пропорция моделей риска выявила, что MGMT-метилирование и эксрессия PDL1 являются важнейшими независимыми предикторами выживаемости.» Другими словами, для улучшения эффекта иммунотерапевтических вакцин, по-видимому, следует вводить вместе с ингибиторами сигнала PDL1, одобренными FDА, такими как ниволумаб (Опдиво) или ппембролизумаб (Кейтруда).

 

Abstract

2-я фаза многоцентровых испытаний генетически модифицированной цитотоксической иммунотерапии в качестве дополнения после хирургической операции резекции впервые диагностированной глиомы.

Изучали полученный из вирусов «ген самоубийства», концепция терапии аналогична системе Toca511/TocaFC. В этом случае вирусным вектором является AdV-tk (видимо, аденовирус), а пролекарством – валацикловир. Исходы сравнивали с «соответствующей контрольной группой, отвечающей критериям протокола и SOC как независимого учреждения». «Улучшение наблюдалось преимущественно у больных, которым выполняли тотальную резекцию: средняя общая продолжительность жизни повысилась с 16,9 до 25 мес (р=0,0492)». В тезисе не говорится об относительном распределении в исследуемой группе глиом 3-й степени (дифференцировки) и глиобластом.

 

Abstract

 

ReACT: общая выживаемость из рандомизированной 2-й фазы испытаний риндопепимута (CDХ-110) плюс бевацизумаб при рецидивной глиобластоме.

«Эти почти завершенные результаты показывают, что риндопепимут вызывает мощный специфический иммунный ответ против EGFRvIII и регрессию опухоли, и значительно увеличивает продолжительность жизни при введении с BEV у больных с рецидивной глиобластомой.»

неудача таргетных ингибиторов, одобренных или разрабатываемых для опухолей, не локализующихся в цнс

Abstract

 

NCCTG N0872 (Alliance): Рандомизированная плацебо-контролируемая 2-я фаза комбинации бевацизумаб+дасатиниб у больных с рецидивной глиобластомой. «Комбинация ингибитора Src-киназы дасатиниба с бевацизумабом не улучшает исходы при рецидивной глиобластоме по сравнению с одним бевацизумабом.»

 

Abstract

 

Рандомизированная плацебо-контролируемая 2-я фаза дасатиниба со стандартной химиолучевой терапией при впервые диагностированной глиобластоме NCCTG N0877 (Alliance). «Комбинация ингибитора Src-киназы дасатиниба со стандартным RT/ TMZ не улучшает исходы при впервые диагностированной глиобластоме по сравнению с одной стандартной терапией.» В данном исследовании бессобытийная и общая продолжительность жизни была явно лучше, чем при применении плацебо.

 бевацизумабом при рецидивной бевацизумабом.» Недавнее издание editorial Neuro-Oncology David Schiff и Jann Sarkaria утверждает «Результаты рандомизированной 2-й фазы с добавлением дасатиниба к облучению и TMZ(Alliance N0877, NCT00869401) при впервые диагностированном заболевании и к бевацизумабу при рецидивному (Alliance N0872, NCT00892177) вскоре будут известны. Если они дадут отрицательный результат, это похоронит идею применения дасатиниба при глиобластоме». Как видно из данного и предыдущего тезиса, это, к сожалению, так и получилось.

 

2-я фаза испытаний тивозаниба, перорального ингибитора VEGFR у больных с рецидивной глиобластомой. «Тивозаниб хорошо переносится, но у многих больных быстро наступает прогрессирование…, что предполагает незначительное влияние этого антиангиогенного препарата на сосудистую сеть опухолей мозга».

 

Abstract

 

2-я фаза испытаний довитиниба при рецидивной глииобластоме. «Довитиниб это пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы FGFR 1-3, PDGFR β, and VEGFR 1-3. Испытание в группе А прекратили после первого этапа из-за его бесполезности. Довитиниб не проявлял активности при рецидивных глиобластомах, несмотря на предыдущую антиангиогенную терапию».

 

Abstract

2-я фаза испытаний галунисертиба в виде монотерапии галунисертибом плюс ломустин в сравнении с монотерапией ломустином при рецидивных глиобластомах. Галунисертиб – ингибитор TGF-βR1 – киназы. «Наблюдаемая эффективность, включая общую и бессобытийную продолжительность жизни были одинаковы во всех 3-х группах, что предполагает отсутствие улучшения при добавления галунисертиба и ломустина».

 

Abstract

Адаптивная 2-я рандомизированная фаза испытания комбинации бевацизумаб плюс вориностат против одного бевацизумаба у взрослых с рецидивной глиобластомой (BTTC-1102). «В этом исследовании ВЕV+VОR не улучшает бессобытийную и общую выживаемость и не дает клинических преимуществ с точки зрения снижения выраженности симптомов по сравнению с одним бевацизумабом у больных с рецидивными глиобластомами и оно не имеет оснований для продолжения».
Abstract

2-я фаза испытаний комбинации бевацизумаб плюс вориностат при рецидивных глиобластомах. «Эта комбинация хорошо переносилась при рецидивных глиобластомах, хотя и не улучшала общую и бессобытийную 6-мес. выживаемость по сравнению с применением одного бевацизумаба».
Abstract

1 фаза испытаний

Предварительная оценка безопасности и эффективности ниволумаба и его комбинации с ипилимумабом при рецидивных глиобластомах: CHECKMATE-143. В каждой группе пролечено по 10 больных. Ниволумаб хорошо переносился, намного лучше, чем в сочетании с ипилимумабом. Все побочные эффекты были не более чем 1-2-й степени. 8 (80%) больных, получавших ниво+ипи, имели побочные эффекты 3-4-й степени. У 5 больных этой группы (50%) пришлось прервать лечение из-за побочных реакций, таких как колит, холецистит, диабетический кетоацидоз, спутанность сознания, повышенный уровень липазы. Сообщаются данные по полугодовой выживаемости, хотя годовая более информативна. Бессобытийная и общая продолжительности жизни еще не оценены.

 

Abstract

1-я фаза испытаний комбинации противоопухолевой иммунотерапии, направленной против  цитомегаловируса (CMV) и ингибирование Т-регуляторных клеток у больных с вновь выявленной мультиморфной глиобластоме. «Наше пилотное исследование 7 больных, получавших дендритно-клеточную вакцину против CMV с одной дозой антител против CD25 (базиликсимаб), выявило среднюю бессобытийную и общую продолжительность жизни 23,5 и 30,3 мес. соответственно. Побочных явлений, связанных с вакцинацией или введением антител к CD25, не наблюдалось».

 

Abstract

Фаза 1b/2 сочетания  ингибитора пути IDO индоксимода и TMZ у взрослых больных с TMZ-рефрактерными первичными злокачественными опухолями мозга: анализ безопасности и предварительной эффективности как компонента 1b фазы.  

В этой 1/2 фазе была установлена максимально переносимая доза индоксимода 1200 мг два раза в день. У одного из 12 TMZ-рефрактерных больных (8%) развивался частичный ответ на индоксимод плюс стандартная доза  TMZ.

 

Abstract

I/II фаза испытаний диангидрогалактитола у больных с рецидивной злокачественной глиомой.

Диангидрогалактитол, более известный как VAL-083, является алкилирующим агентом, не подвергающийся MGMT-опосредованной репарации. Хотя часть этой 1-й фазы выполняла задачу поиска дозы, несколько разочаровывает то, что из 25 больных, включенных в 8 различных когорт, только у 3-х (12%) при таком лечении была стабилизация или частичная регрессия.

 

Abstract

Применение нового радиосенсибилизатора для лечения глиобластомы. В ½ фазе этого исследования больные с вновь диагностированной глиобластомой получали стандартное радиохимиотерапевтическое лечение с транс кроцетинатом натрия в качестве радиосенсибилизатора. «Он может вызывать радиосенсибилизацию, т.к. часто встречалась псевдопрогрессия при полной регрессии опухоли у 10% больных».

Abstract

ретроспективные исследования

Метрономная химиотерапия с ежедневным введением низких доз TMZ целекоксиба у пожилых больных с вновь диагностированной мультиморфной глиомой

В этом ретроспективном исследовании провели дополнение химиотерапевтического лечения (стандартной дозой или низкой дозой в комбинации с целекоксибом) к лучевой терапии для  больных в возрасте 65 лет и старше, после чего у них в 2 раза возросла медиана выживаемости. Низкая доза TMZ плюс целекоксиб лучше переносилась, чем стандартная доза TMZ.

 

Abstract

Преимущество в выживаемости при лечении рецидивных глиом с помощью TTF плюс стереоскопическая радиохирургия. «Больные, лечившиеся с применением стереоскопической радиохирургии с Киберножом, продемонстрировали повышение медианы общей выживаемости по сравнению с теми, у кого Кибернож не применялся».

 

Abstract

Роль облучения при рецидивных глиобластомах как спасительного после неэффективного применения бевацизумаба. «Группа, получавшая последовательно лучевую терапию, демонстрировала значительное повышение как общей (8,8 против 5,4 мес; р=0,05), так и бессобытийной (4,1 против 2,3 мес; р=0,006) продолжительности жизни по сравнению с группой, не получавшей облучения. При моно- и мультивариантном анализе выявлено, что только применение лучевой терапии после безуспешного использования бевацизумаба было предиктивным для общей выживаемости.  Заключение: в этой маленькой когорте использование лучевой терапии спасения после неуспеха бевацизумаба при рецидивных глиобластомах ассоциировалось с улучшением выживаемости».

 

Abstract

Доклинические исследования

Таргетный дофаминовый рецептор 2 (DRD2) в комбинации с TMZ как новая концепция терапии глиобластом. «Комбинация TMZ и тиоридазина значительно уменьшает внутричерепной рост глиобластомы и улучшал выживаемость мышей-опухоленосителей по сравнению с лечением одним TMZ».

 

Abstract

Патология

Мутационный анализ соответствия первичной и рецидивной глиобластомы TP53 дикого типа (WT).

 «В отличие от недавних сообщений о рецидивных глиомах низкой степени злокачественности, нами очень у немногих больных была отмечена «гипермутационная»  картина, которая характеризуется многочисленными TMZ-ассоциированными специфическими мутациями после лечения. В целом, только 2/29 образцов (7%) при рецидиве оказались гипермутированными, причем 55,6% из этих мутаций относятся к TMZ-ассоциированному мутагенезу у первого больного и 44,3% у второго… В противоположность прежним исследованиям, мы нашли, что гипермутации, ассоциированные с лечением TMZ, были у меньшинства больных. Мы предполагаем, что это может быть связано с диким типом ТР53 этих опухолей». По этой гипотезе, феномен гипермутации, вызванный TMZ, может быть особенно проблематичен у больных с р53-мутантными опухолями. Мутации р53 были найдены в подавляющем большинстве астроцитом низкой степени злокачественности с мутацией IDH1, а также в около 1/3 первичных глиобластом.

 

Abstract

Профилирование опухоли на 1245 глиомах и парное исследование опухолей на 19 глиомах высокой степени злокачественности.

 «Экспрессия PDL1 на опухолевых клетках была отмечена в 27% и чаще встречалась в опухолях без метилирования MGMT (36% против 18%, р=0,01). Экспрессия PD-1 на опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах отмечена в 48% и была выше при глиобластомах, чем при глиомах IIIII степени (54% против 30%, р=0,005)». Как описано в другой работе (another abstract ссылка на сайт), присутствие PDL1 может играть большую роль в определении эффективности вакцин для иммунотерапии.

Реклама

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход /  Изменить )

Google photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google. Выход /  Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход /  Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход /  Изменить )

Connecting to %s