Режимы TMZ

Появление алкилирующих агентов, проникающих через гематоэнцефалический барьер сделало возможным лечение сложных видов опухолей головного мозга, включая не имеющие чётких границ (проникающие, диффузные, инфильтрирующие) глиомы. Механизм действия алкилирующих агентов основан на присоединении алкильной группы к ДНК и, как следствие, нарушении структуры ДНК и невозможности для злокачественной клетки делиться (осуществить митоз). Это, в свою очередь, запускает в повреждённой клетке механизм самоуничтожения клетки (апоптоза).

Невозможность проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) была основным препятствием для использования химиотерапии в лечении новообразований центральной нервной системы, поскольку ГЭБ исключает использование подавляющего большинства химиотерапевтических агентов.

Среди алкилирующих агентов, пригодных для лечения опухолей головного мозга, наибольшее применение нашли ломустин (CCNU), кармустин (BCNU) и темозоломид (TMZ). Различные способы их применения образовали различные протоколы (названные, как правило, по имени создателя, который первым опубликовал свои результаты).

Протокол Ступпа

Стандартным режимом применения темозоломида (TMZ) для лечения глиальных опухолей является протокол Ступпа (DOI:10.1056/NEJMoa043330), который предполагает циклы химиотерапии длительностью 28 дней, первые 5 из которых применяется TMZ из расчёта 150-200мг/м2 площади тела пациента. Такая высокодозная терапия как правило приводит к лимфопении 2-й степени практически у всех пациентов и надир (наихудшее для пациента время в течении химиотерапии) возникает между 14 и 21 днём лечения. Около 40% пациентов получают более серьёзные осложнения лимфопении (3-я степень), которая однако проходит со временем.

Лимфопения 3-й степени является для пациента весьма проблемным состоянием, ведь по сути, это состояние представляет собой дефицит иммунитета — большая часть необходимых для защиты организма клеток крови (лимфоциты) уничтожены химиотерапией. При лимфопении организм становится более уязвимым ко всем инфекциям, поэтому во время надир важно соблюдать особые меры предосторожности — избегать мест массового скопления людей, тщательнее мыть руки и предметы быта, не переохлаждать и не перегревать организм.

Надо сказать, что надир сулит не только опасности, но и возможности. Дж. Сэмпсон и др. смогли вызвать и поддерживать в пациентах с глиобластомой ответ специфического иммунитета на EGFRVIII с помощью последовательных циклов TMZ (Neuro Oncol (2008) 10 (1): 98-103) и вакцины, которую применяли на 21-й день цикла (в самой нижней точке количества лимфоцитов). Эти результаты послужили примером для других исследований и теперь применение различных вакцин происходит как правило именно в период надир.

Протокол Гласа

Ломустин и Темозоломид имеют очень схожие функции и практически не различимы во время первого применения. Существуют, однако, исследования, направленные на их оценку и выбор из них наиболее безопасного препарата — с точки зрения возможностей гипермутации опухолей (когда из-за высокой степени изменения ДНК опухолевой клетки возникает более агрессивная форма опухоли, как правило, плохо поддающаяся лечению).

CCNU является более токсичным препаратом, однако в использовании ломустина после темозоломида имеется определённая логика. TMZ является моно-алкилирующим агентом — после обработки TMZ клетка входит в состояние репликации (клеточного деления), обнаруживает неисправимые ошибки ДНК и должна самоуничтожиться. CCNU является би-алкилирующим агентом, который связывает обе нити ДНК, вызывает таким образом возникновение ошибок в обеих нитях. Связанные нити ДНК (CCNU) клетке тяжелее исправить (для этого существует отдельный механизм NHEJ), чем повреждение в одной из них (TMZ).

Тем не менее, ошибки привнесённые этими двумя типами алкилирующих агентов, всё же могут быть исправлены самой клеткой перед клеточным делением. Для этого клетка использует множество механизмов, наиболее изученный из которых — это работа белка MGMT. Белок MGMT «включается» в работу вне зависимости от того, была ли «испорчена» одна нить или сразу обе, хотя «поломки» в обеих с большей вероятностью приведут клетку к гибели.

Таким образом, если наша цель — гибель опухолевой клетки, то работа CCNU становится менее эффективной, если мы применяем CCNU после TMZ, а не наоборот. С другой стороны, агент CCNU является очень токсичным по сравнению с TMZ и вызывает более серьезные проблемы с лейкоцитопенией (и в частности, с лимфопенией), может стать причиной гипермутации опухоли (перехода в острое злокачественное состояние, особенно характерно для глиом I и II грейдов), приводит к заболеваниям сердечной и дыхательной систем. По этой причине TMZ в практике используют намного чаще, а комбинации препаратов не рассматривались вплоть до 2009 года, когда Глас и др. (10.1200/JCO.2008.19.2195) не разработали протокол и не провели исследования относительно эффективности промежуточного варианта, использующего одновременно и CCNU и TMZ, но не являющегося излишне токсичным для пациентов.

Протокол Гласа подразумевает следующую модификацию протокола Ступпа. В первый день пациент принимает CCNU из расчёта 100мг/м2, затем 5 дней TMZ из расчёта 100мг/м2, после чего возникает перерыв в 5 недель (весь цикл таким образом занимает 6 недель). Надир возникает отложено с 4 по 5 неделю и характеризуется, как правило, сильной лимфопенией.

Протокол Гласа применяют в основном как альтернативный вариант для второй и третьей линии терапии. Если переносится хорошо, протокол Гласа может сдать хорошим вариантом и для возобновления терапии (так называемый retreatment)

Усиленные схемы

Для проведения так называемой «терапии отчаяния», а также в случаях, когда угроза гипермутации принесёт меньше вреда, чем прогрессия опухоли, используют усиленные схемы лечения: протоколы DOUBLE DENSE и RESCUE.

Мы напишем о них чуть позже.

Метрономный режим

Метрономный режим подразумевает постоянное применение небольших доз TMZ (ежедневное, а то и BID — bis in die /лат./ или дважды в день). Такой режим – это один из вариантов терапии, при котором препараты назначаются через определенные короткие промежутки времени (часы, дни, редко недели) в низких дозах. Кумулятивная доза назначенных препаратов может быть значительно меньше, чем при использовании стандартных протоколов, но из-за этого снижается уровень токсичности, увеличивается время, в течении которого можно проводить терапию и сокращается необходимость использования средств поддерживающей терапии (противорвотных препараторов, колониестимулирующих факторов, гемотрансфузий).

Мы напишем о важных свойствах метрономных режимов чуть позже.

Реклама