Важные клинические результаты Общества нейроонкологии (ОНО) США, Скоттсдейл, Аризона — конференция 17-20 ноября 2016 г.

# по материалам сайта astrocytomaoptions.com
# тезисы можно найти на сайте http://www.soc-neuro-onc.org/2016-annual-meeting/

Проспективные многоцентровые клинические испытания III-й фазы по лечению опухолей магнитными полями по технологии Оптьюн (Optune) совместно с темозоломидом в сравнении с одним темозоломидом у больных впервые выявленной глиобластомой (LTBK-01)

Р. Ступп представил результаты длительного наблюдения 695 больных, включенных в исследование EF-14 Оптьюн в дополнение к стандартной терапии темозоломидом больных впервые выявленной глиобластомой. Его результаты подтверждают высказанные предположения и результаты, доложенные ранее в ОНО в 2014 г.

Технология Оптьюн, применяемая в дополнение к стандартным методам лечения, повышает медиану бессобытийной выживаемости больных от момента рандомизации (после химиолучевой терапии)  на 2,7 мес (с 4 до 6,7 мес.), а медиану общей выживаемости на 4,8 мес. (с 16 до 20,8 мес.) от рандомизации или с 19,8 до 24,5 мес. от момента постановки диагноза. Процент больных, переживших 2 года, повысился с 30% с контрольной группе до 42,5% в группе, получавшей Оптьюн. Период 4 года пережили соответственно 10 и 17% больных. Презентация этих данных во всей полноте позволяет устранить причину колебаний некоторых клиницистов в отношении технологии Оптьюн, так как их уже нельзя расценивать как «предварительные».

ACT IV: III-я фаза международных «слепых» клинических испытаний риндопепимута у  больных впервые выявленной глиобластомой, экспрессирующей EGFRvIII (тезис ATIM-03)

Следом за докладом Ступпа, М. Уэллер представил разочаровывающие результаты III-й фазы АСТ IV применения риндопепимута у больных впервые выявленной глиобластомой. По результатам на март 2016 г., продолжительность жизни таких больных была аналогична контрольной группе с медианой выживаемости в обеих группах 20 мес. от рандомизации и 23 мес. от постановки диагноза. Если и есть какие-то хорошие новости по результатам этих испытаний, так это то, что медиана выживаемости достигает 2-х лет, чего не наблюдалось ранее. В испытания включали только больных, положительных по генетическому маркеру EGFRvIII, который считается маркером неблагоприятного прогноза глиобластомы, хотя неожиданно длительная выживаемость в контрольной группе может навести на мысль о переоценке такого мнения.

Результаты I(B) фазы исследования KEYNOTE-028: мульти-когортных испытаний монотерапии пембролизумабом больных с рецидивной PD-L1-позитивной глиобластомой (ATIM-35)

Д. Рирдон представил результаты исследования KEYNOTE-028: I-й фазы испытаний пембролизумаба (фирменное название — Keytruda) для лечения распространенных солидных опухолей, экспрессирующих антиген PD-L1, куда были включены 26 больных глиобластомой. Дата окончания наблюдений 17.02.2016. Для больных глиобластомой медиана выживаемости от момента постановки диагноза составила 20 мес. Из 24 опухолей в 4-х случаях развивалась  регрессия более 30% по диаметру, другие 7 уменьшились менее, чем на 30%; в 46% случаев наблюдалось незначительное уменьшение их размера. Медиана общей выживаемости составила в среднем 14 мес., 74% больных пережили 12 мес., а полугодовой бессобытийный период регистрировался у 44%. 4 больных со стабилизацией заболевания продолжали получать пембролизумаб в течение 54-86 недель (12,4-19,8 мес.). Препарат довольно хорошо переносился, наиболее часто отмечались побочные реакции в виде утомляемости и сыпи (у 23% больных), в том числе 3-4-й степени встречались только у 4-х больных (15%), включая 1 случай артрита 3-й степени, 1 случай лимфопении 3-й степени, 1 случай коллаптоидного состояния (обморока из-за снижения артериального давления) и 1 случай диабета 2 типа 4-й степени. Результаты выживаемости и бессобытийного периода воодушевляют, особенно у 4-х больных (16%), который до сих пор живы и продолжают получать пембролизумаб и по истечении 12 мес.

II-я фаза испытаний клинической эффективности и безопасности MEDI4736 (дуралюмаб) у больных глиобастомой: результаты когорты В — больных рецидивной глиомой (монотерапия дуралюмабом), не получавших бевацизумаб (ATIM-04)

Далее Д. Ридрон представил результаты II-й фазы испытаний MEDI4736  (дуралюмаб, PD-L1) по когорте В больных рецидивной глиомой, не получавших ранее бевацизумаб. Когорта В представлена 30 больными, получавшими дуралюмаб в качестве монотерапии. Дата окончания наблюдений 30.06.2016. Полугодовая бессобытийная выживаемость на конец исследования составляла 20%. Было установлено, что 4 из 30 больных этой группы имели опухоли с мутациями IDH1, причем она была выявлена у 3-х из 6 больных, переживших полгода без прогрессирования заболевания. Из 6 больных, переживших полгода, 5 пережили и 12 мес. без прогрессирования заболевания, а у 1 прогрессирование наступило через 11 мес. (срок наблюдения для этого больного). Медиана бессобытийной выживаемости составила 13,9 недель (3,2 мес.), медиана общей выживаемости — в среднем 28,9 нед. (6,7 мес.), а годовая выживаемость составила 44,4%. При использовании модифицированного критерия RANO получены следующие данные: из 30 больных у 4-х развился частичный ответ (13%), у 14 – стабилизация (47%), у 12 прогрессирование заболевания (47%); общий уровень ответа составил 13%, уровень контроля болезни – 60%. Дуралюмаб хорошо переносился, наиболее частыми были побочные реакции, несвязанные с неврологией: у 8 из 31 больных наблюдалась утомляемость (26%), у 6 — снижение количества лимфоцитов (19%). Наблюдение, что 3 из 4 IDH1-положительных больных, переживших полгода без прогрессирования, составили половину из 20% с полугодовой бессобытийной выживаемостью, предполагают, что при будущих исследованиях MEDI4736 следует учитывать исходы лечения в зависимости от IDH1-статуса больных.

Эффективность нового цитостатика АВТ-414 при применении его в виде монотерапии у больных рецидивной глиобластомой с амплификацией EGFR (ACTR-07)

АВТ-414 — это препарат антител, конъюгированных с цитостатиком, который доставляет цитотоксическое вещество монометил-ауристатин F(MMAF) в опухолевые клетки с амплификацией гена EGFR.  Мартин ванн дер Бент представил результаты 60 больных расширенной когорты С, включающей больных рецидивирующей глиобластомой, получавших в среднем 2 предыдущих курса лечения химиотерапии. Средний возраст был 58 лет, средняя оценка качества жизни (KPS) составляла 90. Полугодовая бессобытийная выживаемость была 28,3%, медиана выживаемости от начала исследования составляла 9 мес. Уровень ответа был 5%, а стабилизация болезни была в 40% случаев. У 52% больных продолжалось прогрессирование болезни. Отмеченная полугодовая бессобытийная выживаемость считается воодущевляющей, т.к. 56% больных ранее прошли всего 2-3 курса предшествующего лечения. Побочные эффекты, в основном, были со стороны зрения, чаще всего (у 65% больных) встречалось явление расфокусирования зрения.

AG 120 – первый ингибитор IDH1-мутации у больных рецидивной или прогрессирующей IDH1-мутантной глиомой: результаты I-й фазы по расширенной когорте (ACTR-46)

И. Мелингхофф из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга представил данные по полной когорте больных глиомой, включая 20 ранее доложенных пациентов, составивших группу с введением возрастающей дозы, 24 больных из расширенной когорты с непрогрессирующей глиомой и 22 больных из расширенной когорты с прогрессирующей глиомой. Общая группа (66 IDH1-мутантных глиом) состояла из 14 олигодендроглиом WHO GII, 8 олигодендроглиом GIII, 12 астроцитом GII, 6 астроцитом GIII, 4 олигластроцитомы GIII и 12 глиобластом (GIV). Средний возраст больных 41 год. Они получали ранее в среднем 2 курса лечения, 74% из них проведено облучение, 71%  — введение темозоломида. У 23 больных из группы непрогрессирующих глиом был оценен ответ на лечение. Из них 2 (9%) имели минимальный ответ, 19 (83%) стабилизацию и только у 2 (9%) продолжалось прогрессирование. В той же группе объёмный анализ (оценивали объём и плотность опухолей) показал уменьшение скорости опухолевого роста в 64% случаев (у 14 из 22 больных). Порядка 42% больных оставались на AG-120 до 1.08.2016, но для полноты результатов необходимо дальнейшее наблюдение. В ходе исследования не наблюдалось дозолимитирующей токсичности, максимально переносимая доза не была достигнута. Серьезных побочных реакций при лечении AG-120 не выявлено.

Клинические результаты EORTC рандомизированой II-й фазы испытаний TAVAREC темозоламида с бевацизумабом (авастином) и без него при первом рецидиве глиомы II-III степени злокачественности без ко-делеции 1Р/19Q (ACTR-09)

Мартин ванн дер Бент также представил результаты клинических испытаний TAVAREC: рандомизированная II-я фаза исследования, проведенная в 5/23 режиме применения темозоламида (протокол Ступпа) с авастином или без него для лечения глиом II-III степени злокачественности без ко-делеции 1Р/19Q. Данное исследование пытается ответить на важный вопрос об астроцитомах низкой степени злокачественности: использовать или нет авастин при их рецидиве? При впервые выявленных глиомах обычным результатом добавления авастина к стандартному лечению (по протоколу Ступпа 5/23) является повышение медианы бессобытийной выживаемости на несколько месяцев без соответствующего улучшения медианы общей выживаемости (по-видимому, за счет результатов контрольной группы, получающей Авастин при рецидиве). В исследовании TAVAREC получен значимый отрицательный результат: авастин не улучшает ни общую, ни бессобытийную выживаемость. Кривые бессобытийной выживаемости обеих групп больных (с авастином и без него) практически одинаковы с отношением рисков 0,99 при p = 0,95, что фактически означает отсутствие действия авастина на бессобытийную выживаемость у больных этой группы. Исследователи пришли к заключению, что «результаты испытаний TAVAREC не позволяют обосновать дальнейшее применение BEV (авастина — торговое название бевацизумаба) в этой популяции». Однако, возможен аргумент, что применение авастина у больных с низкодифференцированными глиомами с IDH дикого типа может быть результативным при молекулярном профиле опухолей, близким к глиобластомам. К сожалению, IDH-статус этих больных не был представлен.

Фаза 1В/2 открытых испытаний перорального введения пексидартиниба в комбинации с лучевой терапией и темозоламидом у больных впервые выявленной глиобластомой (ACTR-20)

Г. Колман из Университета штата Юта США представил слайды фазы 1В/2 испытаний пексидартиниба в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у больных впервые выявленной глиобластомой. Пексидартиниб — это ингибитор KIT и CSF1-рецептора. Его доза для II-й фазы была 400 мг 2 раза в день. Эффективность сравнивали с III-й фазой RTOG испытания 0525. Медиана бессобытийной выживаемости больных, пролеченных пексидартинибом, улучшилась по сравнению с историческим контролем (10 мес. против 7,5 мес.). Дословная цитата: «поскольку данные неполны, текущая оценка медианы общей выживаемости предполагает скромное преимущество препарата у больных против исторического контроля».

Маризомиб с бевацизумабом (авастином) при глиомах IV степени злокачественности: полные результаты I-й фазы открытых многоцентровых испытаний (ACTR-50)

Д. Бота из британского Ирвинского медицинского Центра представила результаты I-й фазы оценки эффективности протеасомного ингибитора маризомиба и бевацизумаба у больных рецидивными глиобластомами при 1-м или 2-м рецидиве. У 33-х больных развился ответ, поддающийся измерению. У 42% из них произошла регрессия опухоли, у 39% — стабилизация, у 18% продолжалось прогрессирование роста. Полугодовая бессобытийная выживаемость составляла 34% (34% для опухолей с неметилированным MGMT, 29% для метилированных). В сравнении с историческим контролем (один бевацизумаб) отмечено «очевидное улучшение общей и бессобытийной выживаемости у больных с  неметилированными MGMТ опухолями».

Фаза II проспективных испытаний эверолимуса для лечения больных рецидивными глиомами низкой степени злокачественности у взрослых (ACTR-32)

М. Уол из Университета Калифорнии (Сан-Франциско, США) представил результаты испытаний ингибитора mTOR эверолимуса для лечения больных рецидивными глиомами низкой степени злокачественности. В исследование включены 58 больных гистологически подтвержденными глиомами с изначально низкой степенью злокачественности, которых лечили только эверолимусом. Средний возраст больных 45 лет. У 19% больных глиомы прогрессировали к более высокой степени злокачественности (от 3-й к 4-й) ко времени обобщения результатов. У 40% был выявлен мутантный IDH и ко-делеция 1p/19q (молекулярный диагноз: олигодендроглиома); у 40% была мутация в IDH и интактный 1p/19q (молекулярный диагноз: астроцитома). Только у 9% больных был выявлен дикий тип IDH. До включения в испытания 41% больных проходили лучевую терапию, 78% — химиотерапию. При применении эверолимуса полугодовая бессобытийная выживаемость составляла 84%, а 46% закончили 1-й год лечения без прогрессирования заболевания. В опубликованных материалах указано, что при среднем сроке наблюдения 3,5 года медиана бессобытийной выживаемости составила 1,4 года, а медиана общей выживаемости еще не достигнута. К тому же, через 6 мес. лечения отмечено уменьшение плотности капилляров на 19%, что говорит об антиангиогенном эффекте препарата.

I-я фаза испытаний генетически модифицированных клеток-предшественников гемопоэза, защищающих костный мозг от действия химиотерапии и позволяющим повысить дозу TMZ/О6-бензилгуанина (ACTR-54)

Результаты представлены Э. Слоаном из Онкоцентра Кливленда (Огайо, США). Задачей исследования было обеспечение защиты от химиотерапии клеток крови больных путем трансплантации им клеток-предшественников гемопоэза, модифицированных для экспрессии мутантного MGMT-гена, обеспечивающего нормализацию активности MGMT, при низкой аффинности по отношению к О6-бензилгуанину (темозоломид). Затем использовали ингибитор MGMT О6-бензилгуанин для селективного удаления MGMT в опухолевых клетках. При такой улучшенной защите кроветворения облегчается повышение дозы темозоламида и О-бензилгуанина. Этот протокол был применен у 7 больных впервые диагностированной глиобластомой. Выживаемость колебалась от 20 до 36 мес., превышая ожидаемую на основании рекурсивного парциального анализа в 1,9-3,2 раз. Планируется II-я фаза испытаний.

I-я фаза испытаний препарата Т-клеток с химерным рецептором, нацеленным на IL13R-альфа-2 для лечения глиобластомы (ATIM-13)

К. Браун, городской онкоцентр «Надежда» (г. Дуарте, Калифорния, США) представила результаты I-й фазы испытаний CAR-Т-клеток (Т-лимфоцитов с химерным рецептором). В испытаниях участвовали больные с рецидивными глиомами высокой степени злокачественности, положительными по рецептору альфа-2 к интерлейкину-13 (IL13R-альфа-2). Лечение хорошо переносилось больными, дозолимитирующей токсичности или тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Были представлены подробности клинического случая: 50-летний больной с рецидивной многофокусной глиобластомой, включая метастатические очаги в спинном мозге, получал лечение в виде 6-недельных инфузий CAR-Т-клеток в полость резецированной опухоли с последующими 10-недельными внутрижелудочковыми инфузиями. К 300-му дню произошла регрессия всех внутричерепных и спинальных опухолей на 79-97% их площади. Больной «вернулся к нормальной работе и жизненной активности», регрессия продолжалась 7,5 мес. Кроме этого полного ответа на лечение, у 5 из 7 больных из этой группы после резекции произошла стабилизация по крайней мере, в течение 8 недель.

I-я фаза 1А/1В открытого многоцентрового исследования по поиску безопасных доз, оценке переносимости и эффективности СС-122, вводимого перорально больным с глиомами и другими опухолями мозга (ATIM-28)

М. Симонелли из Миланского клинического института (L’Istituto Clinico Humanitas) представил клинические данные препарата СС-122, аналога талидомида с иммуномодуляцией и антиангиогенной активностью. На дату окончания испытаний (29 сентября 2016 г.) пролечено 35 больных рецидивными опухолями мозга, большей частью, глиобластомами. Медиана бессобытийной выживаемости составляла 57 дней (1,9 мес.), полугодовая бессобытийная выживаемость была 17,4%. У 3-х больных (9%) развивался продолжительный ответ, у 37% наблюдалась стабилизация. Двое больных (4,3%) на момент последнего анализа находились на лечении. СС-122 вызывал повышение уровня активированных СD8+ Т –клеток в среднем в 4,57 раз в группе больных, получавших 3 мг препарата, а при дозе 5 мг отмечено повышение только в 1,55 раза. Следовательно, «низкие дозы СС-122 могут быть более оптимальными для иммуномодуляции».

Лизат аллогенной опухоли (аутологичные дендритно-клеточные вакцины) при впервые диагностированной глиобластоме (ATIM-31)

Презентация была представлена Й. Парни из клиники Mayo (США).  В клиническом исследовании 20 больных впервые диагностированной глиобластомой после резекции опухоли и облучения параллельно с темозоломидом получали вакцину из лизата аллогенной опухоли. Вакцину готовили путем стимуляции дендритных клеток лизатом аллогенной опухоли из двух «человеческих клеточных культур с экспрессией определенных опухолевых антигенов». Средний возраст больных был 60,8 лет, у 5 больных (25%) были многофокусные опухоли (у 4-х из них – двусторонние). Только у одного больного (5%) была IDH мутация, у 30% — метилированный  MGMT. Таким образом, в этой группе были сконцентрированы плохие прогностические признаки. Было обнаружено, что вакцина является безопасной и часто приводит к псевдопрогрессированию (!). Медиана бессобытийной выживаемости составила 9,9 мес., общей выживаемости – 20,5 мес., хотя при дальнейшем наблюдении эти цифры могут измениться. Результаты считаются обнадеживающими в свете плохих прогностических факторов в этой группе при начале наблюдения.

II-я фаза испытаний SL-701 (нового метода иммунотерапии, включающего синтетические короткие пептиды против мишеней глиобластомы взрослых) в качестве второй линии для лечения рецидивных глиобластом (ATIM-11)

Д. Ридрон представил результаты и другого исследования — метода иммунотерапии, на этот раз – предварительные результаты II-й фазы испытаний пептидной вакцины  SL-701. Испытания разделили на 2 этапа. На 1-м этапе больные получали SL-701 в сочетании с адъювантным введением GM-CSF и имиквимода, тогда как больные 2-й группы на 2-м этапе получали SL-701 в комбинации с Poly-ICLC и бевацизумабом (авастином). На момент анализа результатов группа 1-го этапа исследования состояла из 46 больных, 2-го – из 28 больных. На 1-м этапе наблюдали 1 ответ продолжительностью 13 мес., и сейчас этот ответ  продолжается. Обнаружено также 2 случая стабилизации продолжительностью 18 и 20 мес., оба продолжаются и в настоящее время. На 2-м этапе исследования (SL-701 + Poly-ICLC + бевацизумаб) наблюдалось 2 полных ответа и 5 частичных. Некоторые ответы ожидают повторной оценки. Из 28 больных 2-го этапа медиана бессобытийной выживаемости составляла 5,6 мес., а медиана общей выживаемости еще не достигнута. Считается, что данные являются весьма предварительными, поскольку средняя продолжительность наблюдения после лечения на момент анализа была только 4,1 мес.

II-я фаза клинических испытаний дендритно-клеточной вакцины (ДКВ) для лечения глиом низкой степени злокачественности (ATIM-32).

Д. Мугон из Калифорнийского Университета (Лос-Анджелес, США) представила результаты исследований II-й фазы испытаний аутологичной ДКВ на основе опухолевого лизата из глиом низкой степени злокачественности. В исследование было включено только 5 больных с глиомами низкой степени злокачественности, из них 3 вновь выявленных и 2 рецидивных. У 4-х больных были опухоли с мутацией в IDH1, у 1 больного 85 лет была глиома с диким типом IDH1. На удивление наиболее длительное время до прогрессирования из всех 5 больных наблюдалось именно у этого 85-летнего больного, у которого, казалось бы, были самые худшие прогностические признаки. Среднее время до прогрессирования в этом исследовании составляло 19,8 мес.; 1 больной глиомой 2-й степени с мутантным IDH1 жив до сих пор и наблюдается в течение 33,1 мес. По сравнению с контрольной группой не отмечено повышения времени жизни до прогрессирования, хотя, как сказано в презентации, «псевдопрогрессия может исказить визуальные данные  исследований, поскольку снижает определяемое среднее время до прогрессирования». Для 2-х больных в до- и поствакцинальных образцах показано повышение уровня CD8+, PD-1+ среди опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, что может означать возможность улучшения иммунного ответа на вакцину путем добавления к лечению анти PD-1 агента.

10-летнее наблюдение случаев длительной ремиссии у больных с вновь диагностированными глиобластомами после лечения вакциной ICT-107 (II-я фаза) (ATIM-25).

В предпоследней презентации С. Фуфанич из некоммерческого медицинского центра «Кедры Синая» (Лос-Анджелес, США) представил результаты 10-летнего наблюдения I-й фазы клинических испытаний ICT-107 мультипептидной вакцины у больных вновь диагностированными глиобластомами. Время окончания наблюдения – 11.11.2016 г. Из 16 вновь диагностированных глиобластом 6 больных (37,5%) живы в течение 100-123 мес. (8,3-10,25 лет). 3 больных (19%) живут без  прогрессирования 100-118 мес. (8,3-9,8 лет). Медиана бессобытийной выживаемости составляет 16,9 мес., а общей выживаемости 38,4 мес.  5-летняя общая выживаемость составляет 50%.  Из 6 длительно живущих больных у 5 (83%) была выполнена полная резекция при постановке диагноза. У всех из них опухоли экспрессировали 4 из 6 антигенов вакцины (AIM2, TRP-2, HER2, IL13Ra2). У длительно живущих больных также был повышен уровень ответа интерферона-гамма в сравнении с больными, имевшими короткую продолжительность жизни. В материалах 19% длительных ремиссий (свыше 8 лет) названы «беспрецедентными».

Реклама

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход /  Изменить )

Google photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google. Выход /  Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход /  Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход /  Изменить )

Connecting to %s